国家地理深度长文 | 个性化医疗如何改变你我的健康世界

（图片来源：杂志封面截屏）

正文共：8723字  7图

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• 原文发表在2019年1月的《国家地理》杂志上。
  

• 基因研究和数据挖掘方面的惊人进步将预测疾病并为我们每个人量身定制治疗方案。

很多年前，不幸的特瑞萨曾患有3期乳腺癌。由化疗和双乳房切除术组成的治疗方案令人痛苦难熬，但终于将癌症击败。谁料想，十二年后，令人担忧的事情终于发生了，那就是疾病卷土重来，并且来势汹汹，比以前更严重。这次，重新披挂上阵的化疗不再有抗癌威力。日复一日，特瑞萨坐在客厅的椅子上，病得不能动弹。她的手边保存着四本日记，分别写给她的丈夫和三个已经成年的孩子。每天，她咬牙坚持，集中力量写下她对那根本不抱希望能够享受的未来的希冀。

她因体内肿瘤而几乎无法进食，体重减小至98磅。特瑞萨不是一个容易愤怒或恐慌的人，但在做消除肿瘤阻塞的手术前，她提出了一个罕见、痛苦的请求。“我打心里祈求，如果治疗不能成功，或者手术后出现并发症，请就让我迅速死去。” 她回忆起自己告诉她的大女儿的话。“我不知道我还能承受多少痛苦！”

在绝望又渴望中，她问她的外科医生斯科利克大夫，是否知道任何实验性疗法可能会让她少一些痛苦，多活一些时间。碰巧的是，当时斯科利克医生正是一项临床研究的共同领导者，该研究处于被称为精确医疗或个性化医疗的最前沿。

这种方法建立在基因研究和数据分析最新进展的基础之上，为癌症治疗提供了潜在的革命性的改变，有望颠覆传统医学的实践方式。精准医学不是将患者统统归在一个广泛的疾病类别中，而是旨在为一个人独特的生化构成定制相应的个性化的预防、诊断和治疗方案。

特瑞萨加入了加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心的精准癌症研究项目，项目名称为I-PREDICT（我预测）。那里的研究人员不依赖任何特定的治疗方法。相反，他们分析患者癌细胞中的DNA。然后，计算机凭借特殊算法，搜索数千种基因变体、数百种抗癌药物和数百万种药物组合的数据，以找到针对特定肿瘤变异的治疗方法。它可能是一种新的免疫疗法、传统化疗、激素疗法或未经特别批准用于癌症的药物。

“道理非常简单，” Moores个性化癌症治疗中心的肿瘤学家兼主任库兹罗克博士表示。“你根据肿瘤特征为每位患者选择合适的药物，而不是基于肿瘤位于身体的某一部位，也不是基于其他100人的癌症类型。完全针对那个当下坐在我面前的病人。“

“此刻，我不关心全人类，我只在乎你。”

特瑞萨的肿瘤充满了不同的突变。“这些是我们之前常常垂头丧气并为此感到难过的患者，” 库兹罗克博士说。“但他们是一类称为检查点抑制剂的新型免疫疗法的最佳潜在患者。这些药物可以阻止肿瘤制造的蛋白质与免疫细胞结合而将免疫细胞‘刹车’，从而恢复患者对抗癌症的能力。更多的突变意味着被重新激活的免疫细胞有更多的攻击目标，进而根除癌细胞的可能性更大。”

万药皆下品，唯有免疫高！—— 药时代

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欧狄沃中国获批

I-PREDICT项目将特瑞萨与nivolumab（Opdivo，中文商品名“欧狄沃”，已在中国获批上市）相匹配。Nivolumab是一种检测点抑制剂，彼时已被FDA批准治疗晚期黑色素瘤、肾癌和某些肺癌，但还没有获批用于乳腺癌。两次输注后，特瑞萨血液中的肿瘤标志物下降了75％以上。四个月后，在进行额外输注之后，进一步的检测没有再发现特瑞萨体内有癌细胞的踪迹。

参加临床试验的一年半后的一个炎热的夏日，57岁的特瑞萨在她位于美国加利福尼亚州的自家花园里接待了来访的记者。这是一片占地3英亩的草坪，处处都是开满鲜花的树木和红色、白色、淡紫色、橙色、鲜黄色的玫瑰花丛，景色宜人。

“我非常感激！” 特瑞萨深情地开口说道。“我喜欢这种个性化医学概念。我喜欢他们正在研究导致突变的原因以及如何针对这种突变开展治疗，而不是像化疗那样具有大范围的破坏性。我们能更快达到这个目标吗？“

精准医学正在试图超越传统医学，翻开人类医学新的一页。传统癌症治疗通常提供一揽子建议，旨在治疗更广泛的人群，可能因为不适合你而会对你的身体带来巨大的伤害。新疗法认识到我们每个人都具有不同的分子特征，对我们的健康产生了巨大的影响。

在世界各地，研究人员正在创造十年前难以想象的精准医学工具：超快速DNA测序、组织工程、细胞重编程、基因编辑等。科学和技术很快就可以在您生病前几年预测您患癌症、心脏病和众多其它疾病的可能性。这项工作也带来了或诱人或令人不安的前景——改变胚胎基因，从而消除遗传性疾病。

更为直接的是，该研究指出了针对最顽固癌症的定制疗法的方向。去年春天，美国国家癌症研究所的研究人员报告了积极的成果。患有转移性乳腺癌的朱迪接受了实验性治疗，医生使用她自己的免疫细胞攻击她体内的肿瘤，患者的康复程度令人惊喜。由免疫治疗先驱史蒂文·罗森伯格领导的研究小组对她的肿瘤DNA进行了测序，以分析这些突变。研究小组还提取了一组称为肿瘤浸润淋巴细胞的免疫细胞样本，并对其进行测试，以确定哪些免疫细胞能识别出肿瘤的遗传缺陷。科学家将获选的淋巴细胞复制了数十亿个，和检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda，中文商品名“可瑞达”，已在中国获批上市）一起回注到朱迪的体内。两年多后，这位来自佛罗里达州的退休工程师朱迪没有再出现任何的癌症迹象。

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当然，一个成功的故事并不等于一场医学革命。罗森伯格领导的临床试验中的另外两名患者不幸死亡。“我是一束光。” 朱迪说。 “我们需要更多的光才能继续推进这些研究，获得足够的数据，最终能够稳操胜券地利用免疫系统治病救人。”

改变游戏规则的可能不是这一种治疗方法，而是整个精准医学的力量。导致癌症的独特突变可能是癌症的阿喀琉斯之踵。

阿喀琉斯之踵（Achilles' Heel），原指阿喀琉斯的脚跟，因是其唯一一个没有浸泡到神水的地方，是他唯一的弱点。后来在特洛伊战争中被人射中致命，现在一般是指致命的弱点，要害。

阿喀琉斯，是凡人珀琉斯和美貌仙女忒提斯的宝贝儿子。忒提斯为了让儿子炼成“金钟罩”，在他刚出生时就将其倒提着浸进冥河，遗憾的是，乖儿被母亲捏住的脚后跟却不慎露在水外，全身留下了惟一一处“死穴”。后来，阿喀琉斯被帕里斯一箭射中了脚踝而死去。后人常以“阿喀琉斯之踵”譬喻这样一个道理：即使是再强大的英雄，他也有致命的死穴或软肋。（百度百科）

三十年前，科学家认为破解我们的遗传密码并对我们DNA中的32亿对化合物进行测序是天方夜谭，根本不可能。“这就像你在说童话故事，” 库兹罗克博士回忆道。“传统观点认为它永远不会发生。永远不会！然而，在2003年那一年，这个‘永远不会’结束了。“

人类基因组计划规模庞大。13年时间，大约10亿美元，来自6个国家的科学家通力合作，才完成一个基因组的测序。今天，测序成本约为一千美元。最新的机器可以在一天内生成结果。该技术与先进的分子分析相结合，阐明了每个人体独特的令人震撼的生物化学变化。

科学家发现这些差异越多，传统医学就显得越粗放。试想，一个药丸怎么可能适合所有人？大多数服用重磅炸弹级药物（如他汀类药物或皮质类固醇）的人都会受益。但基因组学揭示许多人没有。美国食品药品监督管理局（FDA）已经确定了大约一百种药物，这些药物可能在特定基因变异的人群中无法奏效。

这个问题可能是致命的。例如，氯吡格雷经常用于预防心脏病发作后患者的血栓，但是大约四分之一的人携带一种基因变异体，它会产生激活药物所需的带有缺陷的酶。马里兰大学医学教授和遗传学研究员艾伦·舒尔丹博士发现，当这些人服用这种药物时，与其他没有变异的患者相比，他们在第一次服药后的一年内发生重复发作或死亡的可能性是前者的两倍。美国一些主要的医疗中心现在筛查心脏病发作患者的变异，但这种测试距离成为常规测试还非常遥远。

许多专家说，从现在起十年后，DNA图谱将成为每个人医疗记录的一部分。盖辛格（Geisinger）是宾夕法尼亚州和新泽西州的一个大型卫生保健系统，最近开始提供基因组测序，结合乳房X光检查和结肠镜检查，作为预防性护理的常规部分。

我们很快就能掌握有关我们在一生中可能罹患的疾病的广泛数据。就像计算机芯片的进步一样，它将我们从办公桌上解放出来，然后将我们拴在智能手机上，向基因组学和数据驱动的医学的转变将是革命性的，这一前景可能难以预测，也许令人担忧。

为了预见未来的样子，我们与遗传学家施耐德博士会面。他目前在指导斯坦福大学的基因组学和个性化医学中心，在过去的九年里，他一直在追踪自己体内的分子和生理标志物。结果是对其体内各方面的高清晰度描述，记录了可能导致问题的波动。这就像一张天气图，绘制了大气层的变化以预测风暴。 

施耐德博士和他实验室的团队在分析连续的数据流时考虑了他的DNA序列。研究的内容包括他常规提供的血液、尿液和粪便样本的测量结果，以及他在手腕、无名指和右臂上佩戴的生物传感器的读数。他的团队追踪他的基因表达、蛋白质和代谢物，以及生理活动、心率、皮肤温度和血氧等生理指标。他接受了核磁共振成像、超声心动图和其它扫描，以检测他的器官、肌肉和骨密度的变化。

施耐德博士不是一位忧郁症患者。在63岁时，他很瘦，如果不是因为后退的发际线，他可能会被误认为是一个只有30多岁的博士后。他设计了进行遗传和分子分析的方法，开办了十几家生物技术公司。在斯坦福大学，他正试图将这项工作用于在疾病发生之前的最早阶段检测疾病。他成了自己的试验用豚鼠，因为他认为没有人会坚持所有的测试和监测。

“谁知道我会变得如此有趣！” 他调侃道。

四年前，他的传感器在他感到不舒服之前，通过检测到他的心率和血氧水平的变化而预测到他身体被感染。当他发烧时，他怀疑是莱姆病。当标准测试确认他的预感时，他已经服用了一个疗程的抗生素。

施耐德博士还亲眼看着自己患上2型糖尿病。他的DNA已显示出一种倾向，但他之前却因为身材苗条并且没有这种疾病的家族史而排除了这种可能性。在一次糟糕的病毒感染后，他的葡萄糖水平上升并保持高水平，因此他认为他可能患有糖尿病。他的医生最初不认同，但是测试证实他患上了这种疾病。

施耐德博士立即放弃了甜食，骑自行车的时间加倍，并开始每周跑四次，每次四英里。他跟踪记录那些飙升葡萄糖的食物，比如叉烧肉，并相应调整进食量。九个多月后，他的血糖恢复正常。与此同时，他招募了一百多名志愿者进行类似的努力。

记者报名参加了斯坦福大学的一系列测试，包括基因组测序。欧尼是施耐德实验室的遗传顾问和研究员，她把记者带到了一个小办公室，向记者介绍了知情同意书并完成签署工作。

是否可以这样理解：DNA测序可能产生“可操作的”结果，例如，乳腺癌和卵巢癌的BRCA突变，这促使安吉丽娜朱莉接受预防性双乳房切除术？是否可以认为该测试还可能揭示目前我无能为力解决的问题，例如APOE4基因，它会提高阿尔茨海默氏症的风险？你是否想要了解所有发现、或只有那些将有指导意义的发现，或者什么发现也不了解，只是将数据捐赠给研究机构呢？

记者选择了被告知一切。紧张的他发现自己的胃痉挛以示抗议，这令他感到惊讶。

护士擦了擦记者的鼻子和脸颊，抽了16管血。

在等待结果的奇怪时间里，记者的思绪重现了他父亲罹患了10年的痴呆症。那是他继承的遗产吗？为了停止沉思，他的思绪转向自己的母亲。94岁时，她独自一人住在纽约市，乘坐公共汽车和地铁，在老年中心跳舞，搓麻将。基因组测试的承诺是让人们更好地控制自己的健康状况。但是记者第一次认为他的基因是遗传来的，也许是幸运的，也许不是，但令人不安地是都超出了他本人的控制，他对此束手无策。

DNA测试没有发现任何不好的东西。欧尼在通过视频查看结果时立刻告知记者，记者很是感激。但他并没有像自己预期的那样放心。那时，他已经了解了科学在获知DNA可以告诉人类更多信息之前还需要走很长的一段路。

记者确实知道他对一些药物的代谢比较差，包括氯吡格雷，所以如果医生推荐氯吡格雷的话，他应该要求替代药物。

施耐德博士在其约17％的志愿者中获得了一些重要的遗传学发现。事实证明，其中一人多年来一直服用2型糖尿病药物，因为他患有罕见的遗传性疾病。另一位则携带心肌病突变，在它导致死亡之前通常不被发现。

五年来，施耐德博士设法控制了他的糖尿病。后来，他的血糖水平升高起来。虽然他尝试了不同的饮食和举重锻炼，但血糖水平继续上升。他开始服用药物。几个月后它似乎也没有起作用。他认为他的生活方式的调整曾遏制了这个问题。但他的经历有一个警示。即使是最新的精准医疗技术，以及对保持健康的近乎宗教的执着，也可能无法超越DNA中的漏洞。

从基因组学上讲，我们人类的相似性超过99％，但平均而言，人与人之间存在数百万的遗传变异。最后统计数据显示，科学家已经记录了6.65亿变异，其中包括大变化，以及小到构成DNA的核苷酸中的一个的差异。

哪些变异是无害的，哪些会造成危险？就像父母盯着一堆微小的玩具零件和令人困惑的装配说明一样，今天的科学家们几乎还没有开始弄明白这些变异。

范德比尔特（Vanderbilt）大学进行的一项实验说明了这一挑战。研究人员研究了2,022个人，并在已知与心律异常相关的两个基因中鉴定出122种罕见变异。他们要求三个实验室确定哪些变体会导致异常。一个实验室选了16个；另一个，24个；第三个，17个。三家实验室同时选择的只有4个。研究人员随后将实验室评估与人们的健康记录进行了比较，结果发现几乎没有一个患有可能令医生担忧的变异的人的心脏节律异常。

要了解DNA代码的含义需要多年的大量研究，因为有风险的突变很少见，其相关疾病可能需要很长时间才能进展。美国国立卫生研究院（NIH）最近启动了All of Us，作为精准医学计划的一部分，用于从一百万人那里收集DNA和其它健康信息。迪拜卫生局计划建立一个阿拉伯联合酋长国全国300万居民的基因组数据库。

（图片来源：官网）

英国生物银行（UK Biobank）是这些大规模研究的领头羊。隐身于英国斯托克波特一个不起眼的工业区里，英国生物银行拥有50万年龄在40到69岁之间的英国志愿者的医疗秘密。一个冰箱，双车道宽，近两层楼高，存放着1000万个小试管，里面是血液、尿液和唾液样本，堆放在托盘中并加盖条形码以保护隐私。一个黄色的机器人沿着轨道滑动，采集标本进行研究。空气被压缩和干燥得如此彻底以防止霜冻，以至于站在冰箱外面通过玻璃墙向里看的时候，一个人的皮肤失去知觉，感觉更像旧皮革而不是活的器官。

生物库计算机连接到参与者的健康记录，因为只有当研究人员能够将基因变异与人类的特征和疾病联系起来时，DNA中的密码才会显现出来。生物银行首席执行官兼首席调查员罗里柯林斯说。“不幸的是，从长远来看，每个人的测试都将提供信息，但只有一小部分人会得到特定疾病相关的信息。” 生物库对每个捐赠者的组织进行了基因分型。该流程通常为消费者DNA测试公司所使用，扫描基因组中的特定变体。生物库正在与一个药物联盟合作，对每个供体的外显子组（基因组的蛋白质编码部分）进行测序。基因分型可以找到研究人员所知道的畸形和缺陷，而测序可以发掘新的。

全世界有超过4,000名研究人员正在利用生物库的数据库来研究癌症、骨质疏松症、精神分裂症等疾病的遗传学，以及吸大麻和熬夜等习惯。

然而，该研究对不同人群的应用有限，因为它追踪的是大部分白人群体。其它大型遗传数据库也有同样的缺点。2009年对基因与疾病之间联系的研究分析发现，96％的参与者属于欧洲血统。七年后，华盛顿大学的研究人员报告了一些改善，主要是因为亚洲正在进行更多的研究。斯坦福大学的研究人员警告说，除非科学家研究人类的多样性，否则基因组学的进步只会使“少数人享有特权”。

尽管如此，研究人员正在利用这些数据推动个性化医疗的发展。美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所的科学家们最近推出了一种个人风险记分卡，用于计算你将患上五种严重的常见疾病的可能性。这五种疾病包括：心脏病、乳腺癌、2型糖尿病、炎症性肠病和心房颤动。

记分卡基于一个令人不安的发现：许多人有许多突变，每个突变的风险可以忽略不计，但这些突变累积在一起可能导致大问题。领导该研究的卡斯热山博士举例说，在乳腺癌中，这些小突变总体上与BRCA1突变一样危险，并且更常见。许多人有这些缺陷但自己并不知道。在不久的将来，卡斯热山博士说，医生将使用这样的系统来评估人们的风险，甚至可能在出生之时。

去年春天的一个下午，记者坐在洛杉矶Cedars-Sinai理事会再生医学研究所的监视器旁，看到放大镜下的细胞放大图。几个月前，这些细胞是从成年捐赠者收集的血细胞。科学家将它们设计成原始干细胞，然后由神经化学家和研究所主任克莱夫·斯文森博士领导的团队将他们变成了带有捐赠者遗传特征的最基本的脊柱神经组织。

“看起来像科幻小说，对吗？” 他说。 “不久前，这就是科幻小说。”

这种细胞转换的目的是创建用于研究疾病的模型，不是一些普遍的系统，而是特定患者特定疾病的工作模型。因此，斯文森博士实验室的卵巢癌研究人员希望从卵巢癌患者的血液中合成迷你版的输卵管。肠道团队将从患有克罗恩病的儿童的血液或皮肤制造肠组织。斯文森博士致力于研究帕金森氏症和其它神经退行性疾病，因此他的团队在制造大脑和脊髓组织。

科学家们几乎可以从任何成人组织开始。他们重新编程，使用参与基因表达的蛋白质将成熟细胞转化为胚胎样细胞。然后，研究人员将重编程细胞（称为诱导多能干细胞）置于生长因子和其它蛋白质的混合物中，以特定配方精确地制作成他们想要的任何功能组织。

一旦制造了这些组织，科学家们将组织拉开并将细胞放在芯片上 。芯片是一块大小与存储卡大小相当的半透明板，由位于波士顿的Emulate制造，内衬微小通道，为细胞提供血液和营养，帮助它们成熟。

斯文森博士表示，该模型对于测试新药和预测患者对特定治疗的反应有价值。他说，弄清楚哪种药物效果最好通常是一个凄惨的过程。以癫痫为例：“我们让孩子经历了三个月的地狱般的试验，尝试了一种又一种药物。使用该芯片，您可以每天试验不同的药物，直到您找到阻止癫痫发作的药物。“

一些评论家认为芯片上的重编程细胞只能对体内发生的情况提供有限的观察。当斯文森博士被询问他是如何知道癫痫药物是否对肝脏或心脏有毒呢？他的回答是“简单！” 他的实验室将使用干细胞制作这些器官的迷你版本，然后用药物进行测试。

细胞和基因技术在多大程度上推动了医学的极限？ 

米塔利珀博士在波特兰俄勒冈健康与科学大学的实验室的研究工作暗示了我们可能会走向何方。米塔利珀博士是哈萨克斯坦人，有着一头孩子气的黑头发和一个摔跤手的身材，他正在使用基因编辑工具Crispr-Cas9来改变人类胚胎的DNA。

米塔利珀博士和他的国际团队剪去了父系基因中的一个片段，以消除与潜在致命的心脏病肥厚性心肌病相关的突变。当用来自患有该疾病的男性的精子让健康捐赠者的卵子受精时，他们完成了Crispr切割。如果这些胚胎可以长成婴儿，他们就不会患上这种疾病或遗传缺陷传染给家族后代。作为该大学胚胎细胞和基因治疗中心主任的米塔利珀博士无意推进这项实验。科学家们将胚胎培养了大约三天，然后取出细胞进行进一步分析。

修改胚胎基因组和改变后代的基因库一直被认为是行业禁忌，但在2015年，中国的研究人员报告使用Crispr对无活力的人类胚胎进行研究，修改β地中海贫血基因，这是一种潜在致命的血液病。切割基因引入的损伤可能比修复的更多。米塔利珀博士没有发现这样的问题。他的修复技术并非在每种情况下都起作用，但他认为，经过进一步优化，它可以用于消除与单突变相关的10,000种疾病中的任何一种。

无论他的方法是否有效，科学界都会接受胚胎修饰的必然到来这一潜在的现实。美国国家科学院和美国国家医学院的2017年报告得出结论，认为可以只允许进行临床试验，但只有经过更多的研究才能进行，而且只有在已经束手无策的医疗案例中。这方面的技术正在快速发展，也许尝试冲击可能性边界的冲动一直深埋在我们的基因之中。

当米塔利珀博士带记者穿过他的团队在胚胎基因上进行实验的小房间时，记者问他是否担心这项工作会导致编辑胚胎以获得父母所希望的优异特征。他恼怒地挥了挥手。“我不做基因编辑。我不做基因操纵，“ 他说。“我只做基因缺陷纠正。这难道错了吗？“

1978年，第一个“试管”婴儿Louise Brown也引发了全球对设计婴儿的焦虑。从那时起，通过体外受精和其它生殖技术诞生了800多万婴儿。1967年，第一次心脏移植引发了人们的担忧，即医生会过早地结束昏迷患者的生命以获得器官。现在，每年全世界成千上万的心脏病患者接受心脏移植手术。

即使是在任何药房货架上都可以卖得到的简单易行的家庭怀孕测试，也在1976年FDA批准第一个时引起强烈抗议。一些医生坚持认为女性会对结果过于情绪化。一位医学技术专家在美国公共卫生杂志上发表文章，呼吁立法“限制使用这种深藏潜在危险的药盒”。

随着这些巨变变得司空见惯，恐惧将逐渐消退。当DNA测序、基因编辑和其它一度难以想象的技术变得不可或缺，当科技进步拯救生命，同样的事情可能会发生。但精准医学革命与我们所见过的任何其它革命都不同。它使我们能够了解我们身体一直不可知的东西，并预见我们的医疗未来。它将科学带入生物操控和修复的新领域。

感谢免疫疗法和基因技术的进步，朱迪今天依然活着。她认为，世界应该清晰地看待科学已经释放的力量。“这就像核能，” 她说。 “如果它失去控制，它可能真的非常非常糟糕。但如果你正确驾驭它，那将非常伟大。”

2019，在这个日益令人激动的新时代、药时代里，让我们一起与生物科技并肩携手，大步向前走！

参考资料：

• How personalized medicine istransforming your health care（BY FRAN SMITH，发表在2019年1月的《国家地理》杂志上）

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